Хронический миелолейкоз

Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз —

Острый лейкоз промиелоцитарного подтип острого миелолейкоза (ОМЛ), рак из крови и костного мозга . Он также известен как острый лейкоз progranulocytic; APL; ОМЛ с Т (15, 17) (q22; q12), PML-РАРА и варианты; FAB подтип M3  и М3 вариант.

В APL, есть ненормальное накопление незрелых гранулоцитов называется промиелоциты . Заболевание характеризуется хромосомной транслокации с участием рецептора ретиноевой кислоты альфа(RARα или РАРА) гена и единственно от других форм борьбы с отмыванием денег в его способности реагировать на все транс-ретиноевой кислоты (ATRA) терапии.

Острый промиелоцитарный лейкемии был впервые характеризуется в 1957 году. В 1950-1970-х годов APL была 100% смертность и не было никакого эффективного лечения. Никто не знал, как рак образуется.

Хронический миелолейкоз

– распространённой вид лейкоза, на его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ занимает 3-е место по частоте после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза. Ежегодная заболеваемость составляет 1-1,5 случая на 100000 населения. Пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет.

ХМЛ возникает вследствие соматической мутации в гемопоэтической стволовой клетке, результатом которой является уникальная цитогенетическая поломка — транслокация t(9;22)(q34;q11) с удлинением длинного плеча одной из хромосом 9 и укорочением одной из хромосом 22. Укороченная хромосома 22 называется филадельфийской и обозначается как Ph-хромосома. Для установления диагноза ХМЛ обязательным диагностическим методом является цитогенетическое исследование крови и/или костного мозга.

В течении ХМЛ выделяют три фазы: 1. хроническую, 2. продвинутую, или фазу акселерации, 3. острую, или терминальную (бластный криз). Продолжительность фаз болезни у разных пациентов различается, ХМЛ может быть впервые диагностирована в любой из них.

Хроническая фаза характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом – 15-20 х109/л в начале заболевания, иногда до 500-900 х109/л и более при развернутой клинической картине. Одновременно в крови появляются незрелые гранулоциты: миелоциты, метамиелоциты, иногда – промиелоциты, даже единичные бластные клетки. Характерно увеличение числа базофилов до 5-10% и нередко одновременно эозинофилов – эозинофильно-базофильная ассоциация. В большинстве случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов. В начале заболевание может протекать почти бессимптомно, через несколько месяцев при осмотре обнаруживается увеличение селезенки, которая без лечения достигает огромных размеров. В таких случаях в ней часто бывают инфаркты, которые сопровождаются выраженным болевым синдромом (острой болью). При выраженной спленомегалии может быть увеличена печень.

Терминальная фаза у 80-85% больных характеризуется развитием бластного криза – появление в крови и костном мозге более 20% бластных клеток. Число лейкоцитов при этом может и не повышаться по сравнению с предыдущей фазой. Как правило, в этой фазе развивается не отмечавшаяся на предыдущих этапах анемия, зачастую одновременно и тромбоцитопения. У большинства больных появляются жалобы на повышение температуры тела, ноющую боль в костях, быстрое увеличение селезенки в размерах.

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-позитивного опухолевого клона. Стандартом в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназ (ИТК). Препараты из группы ИТК обладают механизмом таргетного действия на Ph-позитивные лейкемические клетки. В настоящее время в клинической практике доступны несколько препаратов (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб). Для каждого конкретного пациента терапия может быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшей токсичности. Терапия одним из ингибиторов тирозинкиназ должна быть начата сразу после подтверждения диагноза ХМЛ. Лечение может проводиться в амбулаторных условиях. Прием ИТК можно начинать при любом числе лейкоцитов. После начала приема ИТК число лейкоцитов начинает снижаться через 1-2 недели и нормализуется к 4-6 неделям. Уменьшение повышенного числа тромбоцитов обычно отстает на 1-2 недели. При лечении больных в хронической фазе ХМЛ при снижении числа гранулоцитов менее 1,0х109/л или тромбоцитов менее 50х109/л рекомендуется сделать перерыв в лечении и возобновить его при увеличении количества гранулоцитов до 1,5х109/л, тромбоцитов до 100х109/л.

Для правильной оценки эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ рекомендуется цитогенетическое исследование каждые 6 мес. После достижения полной цитогенетической ремиссии рекомендуется на протяжении всего заболевания каждые 3 мес. проводить молекулярное исследование на наличие BCR-ABL-транскрипта с помощью ПЦР в реальном времени.

Основные формы рака

• Хронический лимфолейкоз

  Основные формы рака

• Рак полости рта и ротоглотки

• Рак губы

• Рак пищевода

• Рак желудка

• Опухоли двенадцатиперстной кишки

• Рак толстой и прямой кишок рак толстой и прямой кишок

• Опухоли заднего прохода

• Рак печени

• Рак поджелудочной железы

• Рак желчного пузыря и протоков

• Вторичные (метастатические) опухоли печени

• Опухоли сердца

• Рак полости носа и придаточных пазух

• Рак гортани и гортаноглотки

• Опухоли трахеи

• Рак легкого

• Метастатические опухоли легких

• Опухолевые плевриты

• Злокачественные опухоли костной и хрящевой тканей

• Меланома

• Родинки

• Саркома капоши

• Опухоли мягких тканей у взрослых

• Злокачественная мезотелиома

• Рак молочной железы

• Рак влагалища

• Рак матки

• Трофобластическая болезнь

• Рак яичников

• Рак полового члена

• Рак предстательной железы

• Рак яичка

• Злокачественные опухоли почек

• Рак мочевого пузыря

• Опухоли головного и спинного мозга у взрослых

• Внутричерепные метастатические опухоли

• Опухоли щитовидной железы

• Рак коры надпочечников

• Болезнь ходжкина (лимфогранулематоз) у взрослых

• Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) у взрослых

• Множественная миелома

• Острый лейкоз у взрослых

• Хронический лейкоз у взрослых

• Миелодиспластические синдромы

Online-консультации врачей

Новости медицины

Устройство и принцип работы магнитной мешалки,
26.05.2021

Быстрая доставка лекарств на сервисе mednex.com.ua,
30.04.2021

6 простых привычек, чтобы круглый год не болеть простудами: рекомендуют все врачи,
17.03.2021

Морепродукты становятся вредными для здоровья?,
05.01.2021

Новости здравоохранения

Эксперт назвала три отличия простуды от COVID-19,
05.01.2021

В мире более 86 миллионов случаев COVID-19,
05.01.2021

Скорость распространения COVID-19 зависит от климатических условий,
11.06.2020

Исследователи насчитали шесть разновидностей коронавируса,
11.06.2020

Online-консультации врачей

Новости медицины

Устройство и принцип работы магнитной мешалки,
26.05.2021

Быстрая доставка лекарств на сервисе mednex.com.ua,
30.04.2021

6 простых привычек, чтобы круглый год не болеть простудами: рекомендуют все врачи,
17.03.2021

Морепродукты становятся вредными для здоровья?,
05.01.2021

Новости здравоохранения

Эксперт назвала три отличия простуды от COVID-19,
05.01.2021

В мире более 86 миллионов случаев COVID-19,
05.01.2021

Скорость распространения COVID-19 зависит от климатических условий,
11.06.2020

Исследователи насчитали шесть разновидностей коронавируса,
11.06.2020

Диагностика Хронического миелолейкоза:

Стадия течения хронического миелолейкоза устанавливается на основании комплекса клинических данных и изменений со стороны кроветворения с учетом данных гемограммы, миелограммы, гистологического исследования. Иногда недостаточно явная клинико-гематологическая картина на начальном этапе хронической стадии заболевания не позволяет уверенно поставить диагноз хронического миелолейкоза

В этих случаях важное значение для диагностики имеет обнаружение Ph’-хромосомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро- и мегакариоцитах костного мозга (следует помнить о вариантах хронического миелолейкоза без Ph’-хромосомы)

Иногда приходится дифференцировать хронический миелолейкоз с идиопатическим миелофиброзом (остеомиелосклерозом), при котором в течение многих лет лейкоцитоз в крови не достигает высоких цифр, обнаруживается увеличение селезенки и печени; в трепанобиоптате костного мозга выявляется значительное разрастание фиброзной ткани. В гемограмме при миелофиброзе может наблюдаться тромбоцитоз, в костном мозге — мегакариоцитоз, гиперплазия эритроцитного ростка, иногда сочетающаяся с увеличением количества эритроцитов в периферической крови. В отличие от хронического миелолейкоза не обнаруживается Ph’-хромосома, отмечается характерная рентгенологическая картина костей скелета; прохождение иглы при пункции грудины и трепанобиопсии подвздошной кости затруднено.

Диагностика хронического лейкоза

В настоящее время еще не разработаны методы раннего выявления хронического лейкоза. При появлении у необычных симптомов необходимо срочно обратиться к врачу.

У 50% больных хроническим лейкозом отсутствуют какие-либо симптомы в момент выявления заболевания. У этих пациентов заболевание диагностируется по данным анализа крови, выполненного по другому поводу.

Общие симптомы хронического лейкоза могут включать повышенную утомляемость, слабость, потерю веса, повышение температуры и боли в костях. Большинство из этих симптомов связаны со снижением количества клклеток крови.

Анемия (малокровие) возникает в результате уменьшение количества эритроцитов, что приводит к одышке, повышенной утомляемости и бледности кожи.

Снижение числа нормальных лейкоцитов повышает риск инфекционных заболеваний. У больных лейкозом количество лейкоцитов может быть значительно повышено, однако эти опухолевые клетки не защищают от инфекции.

Уменьшение числа тромбоцитов сопровождается кровоизлияниями, кровотечениями из носа и десен.

Распространение лейкоза из костного мозга в другие органы и центральную нервную систему может привести к головной боли, слабости, судорогам, рвоте, нарушению зрения.

Лейкоз может сопровождаться увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки.

Методы диагностики

Анализ крови. По количеству клеток крови и их виду под микроскопом можно заподозрить лейкоз. У большинства больных хроническим лейкозом имеется повышенное количество лейкоцитов, снижение числа эритроцитов и тромбоцитов.

Биохимический анализ крови помогает уточнить функцию почек и состав крови.

Исследование костного мозга дает возможность установить диагноз лейкоза и оценить эффективность лечения.

Спинно-мозговая пункция позволяет выявить опухолевые клетки в спинно-мозговой жидкости и провести лечение путем введения химиопрепаратов.

С целью уточнения типа лейкоза используются специальные методы исследования: цитохимия, проточная цитометрия, иммуноцитохимия, цитогенетика и молекулярно-генетическое исследование.

Рентгенологические исследования грудной клетки и костей позволяют выявить поражение лимфатических узлов средостения, костей и суставов.

Компьютерная томография (КТ) дает возможность обнаружить поражение лимфатических узлов в грудной полости и животе.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) особенно показана при исследовании головного и спинного мозга.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет отличить опухолевые и кистозные образования, выявить поражение почек, печени и селезенки, лимфатических узлов.

Патогенез хронического миелолейкоза

Патогенез хронического миелолейкоза

Гибридный ген BCR-ABL 1, образованный в результате транслокации хромосом, продуцирует синтез белка BCR-ABL. Данный белок представляет собой тирозинкиназу, которая в норме способствует передаче сигнальных импульсов для роста клетки. Созданная путём мутации тирозинкиназа становится активным фактором пролиферации клеток, они начинают делиться и распространяться уже независимо от факторов роста. Происходит процесс создания клонов мутировавшей клетки.

Бесконтрольное деление сопровождается нарушением апоптоза — запрограммированной гибели клеток. Также гибридная тирозинкиназа подавляет естественные функции восстановления в молекулах ДНК, создавая предпосылки для последующих мутаций, что усугубляет патологический процесс.

Размножающиеся клетки являются незрелыми, бластными предшественниками полноценных элементов крови. Постепенно бластные клетки вытесняют функциональные эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. Добавляются нарушения и в других хромосомах, что запускает ускоренный процесс разрушения организма в целом.

Лейкемоидная реакция: этиология

К причинам, способным спровоцировать лейкемоидную реакцию относят инфекции, системные патологии и болезни крови:

Терапия [ править ]

Ингибиторы тирозинкиназы

Кристаллическая структура домена киназы Abl (синий) в комплексе с ингибитором тирозинкиназы 2-го поколения (TKI) нилотинибом (красный)

В конце 1990-х STI-571 ( иматиниб , Gleevec / Glivec) был идентифицирован фармацевтической компанией Novartis (тогда известной как Ciba Geigy) в ходе высокопроизводительного скрининга ингибиторов тирозинкиназы . Последующие клинические испытания, проведенные доктором Брайаном Дж. Друкером из Орегонского университета здравоохранения и науки в сотрудничестве с доктором Чарльзом Сойерсом и доктором Моше Талпазом, показали, что STI-571 ингибирует пролиферацию гематопоэтических клеток, экспрессирующих BCR-ABL. Хотя он не уничтожил клетки ХМЛ, он значительно ограничил рост опухолевого клона и снизил риск опасного « бластного кризисанеобходима цитата
В 2000 г.Джон Куриан определил механизм, с помощью которого STI-571 ингибирует киназный домен Abl.
В 2001 году он продавался компанией Novartis как мезилат иматиниба (Gleevec в США, Glivec в Европе).

В настоящее время разрабатываются другие фармакологические ингибиторы, которые являются более сильными и / или активными против появляющихся устойчивых к Gleevec / Glivec клонов BCR-abl у леченных пациентов. Большинство этих устойчивых клонов представляют собой точечные мутации в киназе BCR-abl. Новые ингибиторы включают дазатиниб и нилотиниб , которые значительно более эффективны, чем иматиниб, и могут преодолевать резистентность. Комбинированная терапия с нилотинибом и руксолитнибом также продемонстрировала успех в подавлении резистентности за счет одновременного воздействия на стадии JAK-STAT и BCR-ABL. Низкомолекулярные ингибиторы, такие как триоксид мышьяка и аналоги гелданамицина , также были идентифицированы в подавлении трансляции киназы BCR-ABL и способствовании ее расщеплению протеазой.

Акситиниб , препарат, используемый для лечения почечно-клеточного рака, показал свою эффективность в подавлении активности киназы Abl у пациентов с BCR-ABL1 (T315I). Мутация T315I в гене слияния придает устойчивость к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб, однако акситиниб успешно применялся для лечения пациентов с ОЛЛ, несущих эту мутацию, а также клеток ХМЛ в культуре.

Лечение педиатрической Ph + ОЛЛ с комбинацией стандартной химиотерапии и РКАМИ ингибиторов может привести к ремиссии, править , но лечебный потенциал неизвестен.

Пересадка крови или костного мозга

Потенциально лечебным, но рискованным вариантом лечения Ph + ALL или Ph + CML у детей является трансплантация костного мозга или трансплантация пуповинной крови , но некоторые предпочитают химиотерапию для достижения первой ремиссии (CR1). Для некоторых трансплантат костного мозга от подобранного родственного донора или подобранного, неродственного донора может быть предпочтительным при достижении ремиссии.

Некоторые предпочитают пересадку пуповинной крови, когда соответствие костного мозга 10/10 недоступно, и трансплантация пуповинной крови может иметь некоторые преимущества, включая снижение частоты болезни трансплантат против хозяина (GVHD), которая является частым и значительным осложнением. трансплантата. Однако трансплантат с пуповинной кровью иногда требует более длительных периодов времени для приживления, что может увеличить вероятность осложнений из-за инфекции. Независимо от типа трансплантата возможны летальность и рецидив, связанный с трансплантацией, и показатели могут меняться по мере улучшения протоколов лечения. Для второй ремиссии (CR2), если она достигнута, возможны варианты как химиотерапии, так и трансплантации, и многие врачи предпочитают трансплантацию. необходима цитата

Диагностика

Первый шаг — выполнение анализов крови. У пациентов с ХМЛ увеличивается количество «молодых» форм лейкоцитов. Однако для постановки окончательного диагноза обязательно должна быть проведена биопсия костного мозга с последующим гистологическим исследованием.

В Больнице израильской онкологии LISOD выполняют различные виды биопсий. Все они проводятся с высококлассным анестезиологическим обеспечением, что полностью исключает болевые ощущения при проведении данной процедуры. Полученный материал направляется на исследование, позволяющее выявить «филадельфийскую» хромосому и определить количество патологических клеток. Мы можем быть уверены в правильности и точности выполнения исследований, поскольку они выполняются в референтной патологической лаборатории Германии, являющейся одной из ведущих в этом направлении.

При необходимости дообследования пациентов в LISOD есть возможность проведения всех современных диагностических исследований (КТ, ПЭТ-КТ и т. д.).

Молекулярная биология

Схема формирования филадельфийской хромосомы

Хромосомный дефект в филадельфийской хромосоме — это реципрокная транслокация , при которой части двух хромосом, 9 и 22, меняются местами. В результате создается гибридный ген путем сопоставления гена ABL1 на хромосоме 9 (область q34) с частью гена BCR (область кластера точки разрыва) на хромосоме 22 (область q11). Это реципрокная транслокация, создающая удлиненную хромосому 9 (называемую производной хромосомой или der 9 ) и усеченную хромосому 22 ( филадельфийская хромосома, 22q-). В соответствии с Международной системой цитогенетической номенклатуры человека (ISCN) эта хромосомная транслокация обозначается как t (9; 22) (q34; q11). Символ ABL1 происходит от Abelson , названия вируса лейкемии, несущего аналогичный белок. Символ BCR происходит от области кластера точки разрыва, гена, который кодирует белок, который действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для белков Rho GTPase.

Транслокация приводит к слиянию онкогенного гена BCR-ABL1, который может быть обнаружен на более короткой производной хромосоме 22. Этот ген кодирует слитый белок BCR-ABL1. В зависимости от точного места слияния молекулярная масса этого белка может составлять от 185 до 210 кДа . Следовательно, гибридный слитый белок BCR-ABL1 обозначается как p210 или p185.

Три клинически важных варианта, кодируемых гибридным геном, представляют собой изоформы p190, p210 и p230. p190 обычно связан с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL), тогда как p210 обычно связан с хроническим миелоидным лейкозом, но также может быть связан с ALL и AML. p230 обычно связан с хроническим миелолейкозом, связанным с нейтрофилией и тромбоцитозом (CML-N). Кроме того, изоформа p190 также может быть экспрессирована как вариант сплайсинга p210.

Ген ABL1 экспрессирует связанный с мембраной белок, тирозинкиназу , и транскрипт BCR-ABL1 также транслируется в тирозинкиназу, содержащие домены как из генов BCR, так и из ABL1. Активность тирозинкиназ обычно регулируется аутоингибиторным образом, но гибридный ген BCR-ABL1 кодирует белок, который «всегда включен» или конститутивно активирован, что приводит к нарушению связывания ДНК и нерегулируемому делению клеток (то есть раку). Это происходит из-за замены миристоилированной кэп-области, которая, когда она присутствует, вызывает конформационное изменение, делающее киназный домен неактивным, укороченной частью белка BCR. Хотя область BCR также экспрессирует серин / треонинкиназы, функция тирозинкиназы очень важна для лекарственной терапии. Поскольку N-концевые домены Y177 и CC из BCR кодируют конститутивную активацию киназы ABL1, эти области нацелены в терапии для подавления активности киназы BCR-ABL1. Ингибиторы тирозинкиназы, специфичные для таких доменов, как CC, Y177 и Rho (например, иматиниб и сунитиниб ), являются важными лекарствами против различных видов рака, включая CML, почечно-клеточную карциному (RCC) и стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST).

Конденсированные BCR-ABL1 белок взаимодействует с интерлейкин-3 рецептора бета (с) субъединицы и умеренна с помощью активационной петли в пределах своей области SH1, который включается «на» , когда неизбежно вниз по течению путей АТФ и триггеры. Активность ABL1 тирозинкиназы BCR-ABL1 повышена по сравнению с ABL1 дикого типа. Поскольку ABL активирует ряд белков и ферментов , контролирующих клеточный цикл , результатом слияния BCR-ABL1 является ускорение деления клеток. Более того, он подавляет репарацию ДНК , вызывая нестабильность генома и потенциально вызывая опасный при ХМЛ.