46

Ретинобластома

Ретинобластомой называют злокачественную опухоль сетчатки глаза. Процесс развития начинается обычно в детском возрасте, причем исходным материалом являются ткани эмбрионального происхождения. Пиковая фаза приходится на двухлетний возраст.

Практически все известные случаи выявляются в течение первых 5 лет жизни.

Причиной заболевания в большинстве случаев является мутация в генетическом материале. При этом необходимо наличие генетической обусловленности за счет наличия мутантной версии гена Rb, полученной по наследству. Вторая мутация, вызывающая появление опухоли, происходит в ретинобласте.

Существует небольшая вероятность, что у родителей, которые переболели ретинобластомой, могут родиться дети с отсутствием патологического изменения.

Отмечаются односторонние и двусторонние случаи ретинобластомы. По статистике для двусторонней формы вероятность наследственного происхождения заметно выше.

Симптомы заболевания включают боль в глазах, свечение зрачка, а также потерю зрения. Выявить их у маленького ребенка очень и очень трудно.

Диагностика обычно проходит в форме обследования под наркозом с применением УЗИ, КТ и МРТ. Достаточно распространенным приемом является биопсия красного костного мозга и спинномозговая пункция. По тяжести симптомов выделяется 5 групп.

Существует два эффективных метода лечения. При криотерапии и фотокоагуляции остается возможность сохранить и зрение, и сам глаз. Осложнения при их использовании возникают редко. Тем не менее, если возникнет рецидив, лечение потребуется повторить в той же форме. Обычно криотерапия используется в случаях, когда поврежден передний отдел сетчатки. Для заднего отдела более предпочтительным вариантом представляется фотокоагуляция.

Механизмы

У всех животных есть набор ДНК, кодирующий гены, присутствующие в хромосомах . У людей, большинства млекопитающих и некоторых других видов две хромосомы , называемые Х-хромосомой и Y-хромосомой , обозначают пол. У этих видов один или несколько генов присутствуют на их Y-хромосоме, которые определяют мужской пол. В этом процессе Х-хромосома и Y-хромосома определяют пол потомства, часто из-за генов, расположенных в Y-хромосоме, которые кодируют мужское начало. У потомства две половые хромосомы: у потомка с двумя Х-хромосомами разовьются женские характеристики, а у потомства с Х- и Y-хромосомами разовьются мужские характеристики.

Люди

Мужские XY-хромосомы человека после G-бэндинга

У человека половина сперматозоидов несут Х-хромосому, а другая половина — Y-хромосому. Одиночный ген ( SRY ), присутствующий на Y-хромосоме, действует как сигнал, определяющий путь развития к мужскому полу. Наличие этого гена запускает процесс вирилизации . Этот и другие факторы приводят к половым различиям у людей . Клетки у женщин с двумя X-хромосомами подвергаются X-инактивации , при которой одна из двух X-хромосом инактивируется. Инактивированная Х-хромосома остается внутри клетки в виде тельца Барра .

У людей, как и у некоторых других организмов, может быть редкое хромосомное расположение, противоречащее их фенотипическому полу; например, мужчины XX или женщины XY. Кроме того, может присутствовать ненормальное количество половых хромосом ( анеуплоидия ), например синдром Тернера , при котором присутствует одна Х-хромосома, и синдром Клайнфельтера , при котором присутствуют две Х-хромосомы и одна Y-хромосома, синдром XYY и синдром XXYY. . Другие , менее распространенные механизмы хромосомные включают в себя: синдром тройной X , tetrasomy X и pentasomy X .

Другие животные

У большинства млекопитающих пол определяется наличием Y-хромосомы. «Женский» — это пол по умолчанию из-за отсутствия Y-хромосомы. В 1930-х годах Альфред Йост определил, что наличие тестостерона необходимо для развития Вольфова протока у кроликов-самцов.

SRY — это ген, определяющий пол, на Y-хромосоме терианов (плацентарные млекопитающие и сумчатые). Млекопитающие, кроме человека, используют несколько генов на Y-хромосоме. Не все мужские гены расположены на Y-хромосоме. Утконос , монотрем , использует пять пар различных хромосом XY с шестью группами сцепленных с мужчинами генов, причем AMH является главным переключателем. Другие виды (включая большинство видов дрозофил ) используют наличие двух Х-хромосом для определения женственности: одна Х-хромосома дает предполагаемый мужской пол, но наличие генов Y-хромосомы требуется для нормального развития самцов.

У некоторых видов черепах конвергентно эволюционировала система определения пола XY, особенно у Chelidae и Staurotypinae .

Другие системы

Птицы и многие насекомые имеют аналогичную систему определения пола (система определения пола ZW ), в которой самки являются гетерогаметными (ZW), а самцы — гомогаметными (ZZ).

У многих насекомых отряда перепончатокрылых вместо этого есть гапло-диплоидная система , где самцы гаплоидны (имеют только одну хромосому каждого типа), а самки диплоидны (хромосомы появляются парами). У некоторых других насекомых есть система определения пола X0 , где только один тип хромосом появляется парами у самок, но только у самцов, в то время как все остальные хромосомы появляются парами у обоих полов.

Типы половых хромосом

Существует множество форм, которые могут принимать половые хромосомы, и множество способов определения пола. Два основных способа, которыми гетероморфные половые хромосомы могут определять пол, известны как системы XY и ZW.

X и Y хромосомы

В системе XY мужчины содержат одну X и одну Y-хромосому, в то время как женщины содержат две X-хромосомы. Таким образом, мужчины считаются гетерогаметными – они могут производить два разных типа гамет в зависимости от того, несет ли сперма хромосому X или Y. Самки гомогаметны – все их яйца несут одну Х-хромосому. Многие приматы, включая людей, используют систему определения пола XY.

Вариант этого – метод, используемый некоторыми кузнечиками. Здесь мужчины имеют только одну Х-хромосому и не имеют Y-хромосому. В таких системах считается, что самец или самка развиваются на основе соотношения между Х-хромосомами и числом наборов аутосом, Например, если диплоидный индивид имеет две Х-хромосомы, он превращается в женщину, а самцы возникают из диплоидов, у которых есть одна Х-хромосома

Влияние соотношений особенно важно при определении пола у плодовых мух Drosophila melanogaster и круглых червей C. elegans, где особи XXY или XXYY – женщины, а XO – мужчины

Это противоречит случаю у людей, когда простое присутствие одной Y-хромосомы придает мужественность, независимо от количества Х-хромосом или соотношения между половыми хромосомами и аутосомами.

До недавнего времени было широко распространено мнение, что Y-хромосома у приматов подвергается быстрому ген потеря и то, что хромосома полностью исчезнет приблизительно через десять миллионов лет, приводя приматов к системе определения пола XX / XO. В настоящее время это оспаривается, и исследование эволюции половых хромосом ведет к новым открытиям.

W и Z хромосомы

Птицы, некоторые рыбы, рептилии и даже некоторые беспозвоночные подвергаются определению пола по методу ZW. Здесь мужчины гомогаметны (ZZ), а женщины несут две разные половые хромосомы (ZW). Иногда W-хромосома может полностью отсутствовать, например у некоторых видов бабочек, и ZO развиваются в самок. В других случаях присутствие W-хромосомы даже не обязательно для развития в самок.

СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ (ЛОЖНЫЙ МУЖСКОЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ, СИНДРОМ МОРРИСА)

• Кариотип 46,ХY — тест на половой хроматин – отрицательный. Тест на Y-хроматин: положительный.
• Достаточно редкое – около 1:65000 людей с генетическим мужским полом.

Фенотип женский. Обычно развитие наружных половых органов и вторичных половых признаков по женскому типу, обнаруживается наличие мужских половых желез, отсутствие матки, первичная аменорея. В некоторых случаях (при неполной форме) могут выявляться признаки маскулинизации: недостаточное развитие молочных желез, грубоватый голос, гипертрофия клитора. Больные бесплодны, могут вступать в брак. Показано удаление тестикулярной ткани вследствие высокого риска малигнизации.

Показания к исследованию – первичная аменорея, дисгенезия влагалища, обнаружение тестикул.

Симптомы андрогенной недостаточности при синдроме Клайнфельтера

Андрогенная недостаточность при синдроме Клайнфельтера связана с постепенной атрофией яичек, что приводит к снижению синтеза тестостерона. Степень недостаточности андрогенов резко варьирует.

В первую очередь обращают на себя внимание внешние признаки гипогонадизма:

• скудная растительность на лице или же полное ее отсутствие;
• рост волос на лобке по женскому типу;
• волосы на груди и других частях тела отсутствуют;
• маленький объем яичек (2–4 мл) и их плотная консистенция (патогномоничный признак).

Поскольку дегенерация половых желез, как правило, развивается в постпубертатный период, у большинства пациентов размеры мужских половых органов, за исключением яичек, соответствуют возрастным нормам.

Пациенты могут жаловаться на ослабление либидо и снижение потенции. У многих мужчин с синдромом Клайнфельтера половое влечение вовсе не возникает, а некоторые — напротив, заводят семью и живут нормальной половой жизнью. Наиболее постоянный признак патологии — бесплодие, именно оно чаще всего становится причиной обращения таких пациентов к врачу. У 10 % мужчин с азооспемией обнаруживают синдром Клайнфельтера.

Всем пациентам с нарушениями сперматогенеза необходимо определять кариотип для исключения или подтверждения диагноза синдрома Клайнфельтера.

Недостаток андрогенов приводит к развитию остеопороза, анемии и слабости скелетной мускулатуры. У трети больных можно наблюдать варикозное расширение вен голеней.

Андрогены влияют на обмен веществ, поэтому больные с синдромом Клайнфельтера склонны к ожирению, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету второго типа.

Доказана предрасположенность таких пациентов к аутоиммунным заболеваниям (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и другие).

Гормоны и их воздействие на формирование пола

У человека мужские железы – семенники — продуцируют половые гормоны ряда тестостерона. Они влияют как на развитие первичных половых признаков (анатомическое строение наружных и внутренних половых органов), так и на особенности физиологии. Под воздействием тестостерона формируются вторичные половые признаки – строение скелета, особенности фигуры, оволосение тела, тембр голоса, строение гортани. В организме женщины яичники вырабатывают не только половые клетки, но и гормоны, являясь железами смешанной секреции. Половые гормоны, такие как эстрадиол, прогестерон, эстроген, способствуют развитию наружных и внутренних половых органов, оволосению тела по женскому типу, регулируют менструальный цикл и протекание беременности.

кольчатых червей

Эволюция

Происхождение половых хромосом

Концы хромосом XY, выделенные здесь зеленым цветом, — это все, что осталось от исходных аутосом, которые все еще могут пересекаться друг с другом.

Принятая гипотеза эволюции половых хромосом XY и ZW состоит в том, что они развивались одновременно, в двух разных ветвях. Однако есть некоторые свидетельства того, что могли быть переходы между ZW и XY, например, у Xiphophorus maculatus , у которых есть системы ZW и XY в одной и той же популяции, несмотря на то, что ZW и XY имеют разные местоположения генов. Недавняя теоретическая модель поднимает возможность как переходов между системами XY / XX и ZZ / ZW, так и определения пола в окружающей среде. Гены утконоса также подтверждают возможную эволюционную связь между XY и ZW, потому что они имеют ген DMRT1 , которым обладают птицы на их Х-хромосомы. Тем не менее, XY и ZW следуют аналогичным маршрутом. Все половые хромосомы возникли как исходная аутосома оригинальной амниоты, которая зависела от температуры для определения пола потомства. После разделения млекопитающих ветвь разделилась на Lepidosauria и Archosauromorpha . Обе эти две группы развили систему ZW по отдельности, о чем свидетельствует наличие разных половых хромосомных местоположений. У млекопитающих одна из пары аутосом, теперь Y, мутировала свой ген SOX3 в ген SRY , в результате чего эта хромосома стала определять пол. После этой мутации SRY-содержащая хромосома инвертировалась и перестала быть полностью гомологичной своему партнеру. Области хромосом X и Y , которые все еще гомологичны друг другу, известны как псевдоавтосомные области . После инвертирования Y-хромосома стала неспособной исправить вредные мутации и, таким образом, . Есть некоторые опасения, что Y-хромосома еще больше сократится и перестанет функционировать через десять миллионов лет: но Y-хромосома была строго консервативной после первоначальной быстрой потери гена.

Есть некоторые виды, такие как рыба медака , у которых половые хромосомы развивались отдельно; их Y-хромосома никогда не инвертируется и все еще может обмениваться генами с X. Половые хромосомы этих видов относительно примитивны и неспециализированы. Поскольку Y не имеет специфичных для мужчин генов и может взаимодействовать с X, XY и YY могут образовываться самки, а также самцы XX. Неинвертированные Y-хромосомы с длинной историей обнаружены у питонов и эму , возраст каждой системы превышает 120 миллионов лет, что позволяет предположить, что инверсии не обязательно возможны.

Открытие

Впервые Х-хромосома была особенной в 1890 году Германом Хенкингом в Лейпциге. Хенкинг изучал яички пиррокориса и заметил, что одна хромосома не участвует в мейозе . Хромосомы названы так из-за их способности принимать окрашивание ( по-гречески цветность означает цвет ). Хотя Х-хромосома могла быть окрашена так же хорошо, как и другие, Хенкинг не был уверен, является ли это объектом другого класса, и поэтому назвал ее Х-элементом , который позже стал Х-хромосомой после того, как было установлено, что это действительно хромосома.

Идея о том, что Х-хромосома была названа из-за ее сходства с буквой «Х», ошибочна. Все хромосомы обычно выглядят под микроскопом как аморфные капли и принимают четко очерченную форму только во время митоза. Эта форма неопределенно X-образная для всех хромосом. Совершенно случайно, что Y-хромосома во время митоза имеет две очень короткие ветви, которые под микроскопом могут выглядеть слитыми и выглядеть как нисходящие элементы Y-образной формы.

Впервые было высказано предположение, что Х-хромосома участвует в определении пола Кларенсом Эрвином МакКлангом в 1901 году. Сравнив свою работу по саранче с Хенкингом и другими, Мак-Клунг отметил, что только половина сперматозоидов получила Х-хромосому. Он назвал эту хромосому дополнительной хромосомой и настаивал (правильно), что это правильная хромосома, и предположил (ошибочно), что это хромосома, определяющая самцов.

Этиология и причины нарушения

Синдром Клайнфельтера относится к генетическим заболеваниям, не передающимся по наследству, поскольку больные, за редким исключением, бесплодны. Патология, как правило, возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних стадиях формирования яйцеклеток и сперматозоидов. При этом синдром Клайнфельтера, возникающий за счет нарушения в женских половых клетках, встречается в три раза чаще. Мозаичные формы обусловлены патологией деления клеток на ранних стадиях эмбриогенеза, поэтому часть клеток у таких пациентов имеет нормальный кариотип. Причины нерасхождения половых хромосом и нарушения деления клеток на самых ранних стадиях эмбриогенеза до сих пор малоизучены. В отличие от других хромосомных заболеваний, влияние возраста родителей отсутствует или выражено незначительно.

Половой хроматин в судебно-медицинском отношении

Исследование П. х. в суд.-мед. практике производится с целью установления половой принадлежности следов крови, слюны и других биол, жидкостей, вырванных волос, следов-отпечатков клеток тканей и органов, кусочков тканей, которые могут быть обнаружены на месте происшествия, на различных предметах, одежде, теле потерпевшего и подозреваемого в совершении преступления, на орудиях травмы, на транспортных средствах, а также при обнаружении обгоревших трупов или частей расчлененных трупов. Реже П. х. исследуют с целью суд.-мед. установления генетического пола у лиц с аномалиями полового развития, используя общепринятые методики.

Для приготовления препаратов из следов крови (см.) и слюны (см.) кусочки предмета-носителя помещают в пробирку и заливают 0,5—40% (следы крови) или 5—10% (следы слюны) уксусной к-той. Экстрагируют при комнатной температуре в течение нескольких часов и, удалив кусочки предмета-носителя, центрифугируют. Осадок переносят на предметное стекло и высушивают на воздухе. С пятен крови на предметах, не впитывающих жидкость (металл, стекло, пластмасса и др.), делают соскобы, которые затем обрабатывают таким же образом.

При исследовании волос (см.) корень волоса помещают на предметное стекло и добавляют 10—25% уксусную к-ту. После набухания отделяют и измельчают волосяной фолликул, удаляя остальные части волоса.

Из кусочков тканей и органов, при необходимости предварительно выдержав их до набухания в уксусной к-те соответствующей концентрации или в физиол, р-ре, готовят гистологические препараты, мазки или препараты-отпечатки. Следы-наложения клеток, тканей или органов на орудиях травмы смывают физиол, р-ром, одновременно соскабливая их. Мелкие кусочки тканей, встречающиеся в таких следах, измельчают препаровальными иглами. Смывы-соскобы помещают в пробирки, центрифугируют, из осадка готовят гистологические препараты. Исследование препаратов целесообразно начинать с выявления Y-хроматина, т. к. при его отсутствии те же препараты могут быть снова использованы для выявления X-хроматина. При исследовании учитывают только достаточно хорошо сохранившиеся неповрежденные ядра клеток. При анализе следов крови Y-хроматин определяют в ядрах лимфоцитов, т. к. в нейтрофилах Y-хроматин в препаратах из следов крови мужчин может не выявляться.

При отсутствии повышенной влажности Половой хроматин может длительно сохраняться в высохших следах, а также в клетках фолликула вырванного волоса. Высокая температура (выше 150°) разрушает ядра клеток и П. х. Значительная влажность в течение нескольких суток также приводит к разрушению клеток, что делает невозможным выявление полового хроматина. Т. к. условия, в к-рых находятся следы, могут последовательно меняться, решающее значение для установления пригодности следов крови, слюны и т. д. для определения П. х. имеет состояние обнаруживаемых в них клеток и их ядер. В клетках высохших кусочков тканей, не подвергающихся действию влаги, П. х. сохраняется длительное время. В целых трупах и в их крупных частях в процессе аутолиза и гниения в течение нескольких суток происходит деструкция клеточных ядер. В обгоревших трупах половой хроматин нек-рое время может сохраняться в клетках глубоко расположенных органов и тканей.

При выявлении небольшого числа клеток, сохранивших ядра, исследуемых на Половой хроматин, с целью установления статистической достоверности результатов используют различные математические методы анализа, учитывающие как общее число обнаруженных клеток, так и число клеток. содержащих X- или Y-хроматин.

Библиография: Давиденкова Е. Ф., Берлинская Д. К. и Тысячнюк С. Ф. Клинические синдромы при аномалиях половых хромосом, Л., 1973; Захаров А. Ф. Хромосомы человека, М., 1977; Капустин А. В. Судебно-медицинская диагностика пола по половым различиям в клетках, М., 1969; Лабораторные и специальные методы исследования в судебной медицине, под ред. В. И. Пашковой и В. В. Томилина, с. 157, М., 1975; Любинская С. И. и Антонова С. Н. Исследование Y-хроматина в следах крови, Суд.-мед. экспертиза, т. 18, № 3, с. 17, 1975; Основы цитогенетики человека, под ред. A. А. Прокофьевой-Бельговской, М., 1969; Methods in human cytogenetics, ed. by H. G. Schwarzacher a. U. Wolf, p. 207, B. а. о., 1974; The sex chromatin, ed. by K. L. Moore, Philadelphia — L., 1966.

Y-хромосоме столько лет, на сколько она выглядит

У рыбки гуппи Y-хромосому нашли еще в 1934 г. Ученые заметили, что некоторые признаки окраски передаются только по отцовской линии и никогда не проявляются у самок []. На основе этих наблюдений заключили, что гены, отвечающие за такие признаки, должны находиться в Y-хромосоме. Однако тогда методы работы с препаратами хромосом не позволили идентифицировать половые хромосомы: они слишком похожи друг на друга. Только в 1990 г. с помощью специального окрашивания исследователи смогли различить X- и Y-хромосомы гуппи. Оказалось, что Y несет в дистальном (т. е. в удаленном от центромеры) районе большой блок плотно упакованной ДНК (гетерохроматина), который отсутствует у Х-хромосомы (за счет него Y немного длиннее своего гомолога). Авторы работы предположили, что нерекомбинирующий Y-специфичный сегмент гуппи, содержащий гены мужских достоинств, находится именно в этом дистальном участке [].

Позднее с использованием флуоресцентной гибридизации ДНК in situ (Fluorescence in situ hybridization — FISH) выяснили, что этот район включает уникальные для Y-хромосомы последовательности ДНК. Окрасив ДНК самца и самки гуппи разными флуоресцентными красителями, исследователи нанесли их на препараты хромосом. Так как между одинаковыми последовательностями ДНК имеется сродство, нанесенные пробы связались с ДНК хромосом. При этом дистальный район Y-хромосомы светился только одним цветом, а весь остальной геном — обоими. Это значило, что в дистальном сегменте находятся уникальные последовательности ДНК, которых нет в геноме самки. Таким образом, был подтвержден вывод о том, что половые хромосомы гуппи делятся на два сегмента — гомологичный проксимальный (близкий к центромере) и специфичный дистальный [].

Значит, первые два возраста Y-хромосома гуппи уже прожила: она родилась и собрала в себе гены мужских достоинств. Вошла ли она в третий возраст, возник ли в ней запрет на рекомбинацию между этими генами и геном-определителем пола? И если да, то насколько велика запретная зона?

Ответ на этот вопрос могли дать исследования мейотических хромосом. В 1995 г. один из нас (вместе с коллегами) провел электронно-микроскопический анализ спаривания половых хромосом в мейозе у самцов гуппи, и решил (самостоятельно), что Х и Y полностью гомологичны друг другу. Это казалось достаточно обоснованным: в абсолютном большинстве из сотен проанализированных клеток все хромосомы были сближены по всей длине. Немногочисленные пары хромосом, где синапсис оказался неполным, а длина хромосом слегка различалась, один из нас ошибочно посчитал артефактами [].

Из результатов электронно-микроскопического исследования, опубликованных в 2001 г. [], следовало, что по сравнению с аутосомами для половых хромосом гуппи характерна небольшая задержка в синапсисе. По мере синапсиса более длинная Y-хромосома вынуждена сокращаться до тех пор, пока длины хромосом не уравняются. Авторы предположили, что спаривание начинается в проксимальном гомологичном сегменте, а затем распространяется в сторону дистального, негомологичного, где, по их представлениям, рекомбинации быть не должно. Поскольку используемый метод не позволял отличать проксимальные концы от дистальных, авторы решили, что если у Х и Y дистальные концы разные, а проксимальные одинаковые, то именно в них должен происходить синапсис [].

Однако такому умозаключению противоречили наблюдения тех же авторов за хромосомами самцов гуппи в метафазе I мейоза (см. рис. 1). На этой стадии половые хромосомы всегда связаны между собой дистальными концами, чего не должно быть при отсутствии рекомбинации в дистальном сегменте. В проксимальном сегменте тоже наблюдались точки соединения, но крайне редко. Чтобы свести концы с концами, авторы предположили, что спаривание дистальных концов связано не с рекомбинацией, а с каким-то другим механизмом.

В новой работе, опубликованной в 2009 г., рекомбинацию половых хромосом гуппи авторы изучали генетически и обнаружили группу генов, по распределению которых у потомства определили частоту рекомбинации между X- и Y-хромосомами. Выяснили, что такой обмен происходит крайне редко (всего в 2% клеток), причем ограничен он небольшим участком в проксимальном районе []. Исходя из полученных данных, следовало, что у гуппи рекомбинация между половыми хромосомами либо почти прекратилась, и значит, ее Y-хромосома гораздо старше, чем она выглядит, либо авторы этих работ где-то ошибаются.