Проклятая дюжина

Проблема антибиотикорезистентности

Значение проблемы антибиотикорезистентности подтверждается многими исследованиями. Согласно данным, опубликованным в 2014 году, при сохраняющихся темпах роста антибиотикорезистентности суммарные потери общемирового ВВП к 2050 году составят более 100 триллионов долларов, а количество случаев преждевременной смерти людей в два раза превысит численность населения России .

Монорезистентные организмы становятся полирезистентными, а затем и панрезистентными. Появилось понятие так называемых “проблемных” микроорганизмов, среди которых особенно часто, особенно в условиях стационара, где широко применяются АМП и дезинфектанты, встречаются штаммы, резистентные к тем или иным (ко всем известным) АМП. К таким микроорганизмам относятся Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., ряд штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Одной из наиболее важных причин сложившейся ситуации является доступность АМП населению во многих странах мира и высокая частота самолечения, которое очень часто является неадекватным. Так, по данным Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний, около 40% европейцев уверены в том, что антибиотики эффективны при простуде и гриппе.

Свой вклад в усугубление проблемы, к сожалению, вносят и врачи. Недостаточная осведомленность клиницистов относительно правил рациональной АМТ, а иногда и неспособность устоять перед настойчивыми просьбами пациентов и их родителей приводят к неоправданному или неадекватному назначению АМП. Отсутствие просветительской работы с пациентами, в частности о необходимости завершения полного курса АМТ, становится причиной досрочного прекращения лечения. Все это способствует формированию и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.

Многими экспертами не раз уже отмечено, что хотя генерические препараты являются важным инструментом снижения общих затрат здравоохранения, по целому ряду из них отсутствуют адекватные исследования эффективности и безопасности по сравнению с оригинальными препаратами. Несколько исследований, проведенных в Российской Федерации, продемонстрировали наличие более низких концентраций активных субстанций в ряде “псевдогенериков”, что потенциально может приводить не только к снижению эффективности терапииу конкретного пациента, но и более быстрому росту резистентности к целому классу антибиотиков. В настоящее время рассматривается возможность внесения поправок к Федеральному закону №61. Согласно предложенным поправкам для регистрации новых генериков необходимо будет проводить исследование биоэквивалентности регистрируемого генерика по сравнению с оригинальным препаратом, а не любым уже зарегистрированным генериком.

Одной из основных проблем получения достоверных данных в бактериологических лабораториях России является недостаточно хорошее оснащение. Использование нестандартизированных сред и дисков с антибиотиками приводит к получению ложных результатов. В связи с этим значительное количество данных о чувствительности различных микроорганизмов к АМП не может быть использовано для проведения рациональной эмпирической АМТ

Следует также с осторожностью относиться к публикациям в отечественных и зарубежных источниках, в которых отсутствует информация о методах определения чувствительности и критериях интерпретации результатов. Необходимо помнить о том, что данные, полученные в зарубежных странах, могут существенно отличаться от российских, поэтому их нельзя использовать для выбора АМП.

Ситуацию также усугубляет недостаточный контроль за использованием АМП в ветеринарии и сельском хозяйстве. Применение антибиотиков в животноводстве в качестве добавки в корм для скота в малых дозах для стимулирования роста является общепринятой практикой во многих промышленно развитых странах и, как известно, приводит к повышению уровня резистентности микроорганизмов. Сельскохозяйственные животные могут служить резервуаром антибиотикорезистентных бактерий Salmonella spp., Campylobacter spp., Escherichia coli, Clostridium difficile, Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium (VRE) .

В настоящее время учитывая потенциальное развитие антибиотикорезистентности, АМП теряют коммерческую привлекательность, что находит подтверждение в отрицательной динамике появления новых системных антибиотиков (рис. 1).

Для чего нужен анализ на чувствительность к антибиотикам

Микроорганизмы по отношению к конкретному виду антибиотика могут характеризоваться как чувствительные, условно-устойчивые и устойчивые. Чувствительными патогенными микроорганизмами являются те, что подавляются рекомендованными дозами антибактериального препарата. Условно-устойчивые для подавления требуют увеличение дозы. Активность устойчивых патогенных микроорганизмов не подавляется даже повышенными дозами антибиотика.

Чувствительность микрофлоры к антибиотикам индивидуальна: у разных людей бактерии могут реагировать на одни и те же антибиотики по-разному. Поэтому назначение антибактериальных препаратов на основании лишь среднестатистической картины не всегда дает желаемый лечебный эффект. Между тем любой антибиотик – это серьезное лечебное средство, обладающее побочными действиями. В частности, при его применении гибнут не только патогенные бактерии, но и полезные микроорганизмы. Может получиться ситуация, когда антибиотик уничтожит полезную микрофлору, а возбудитель заболевания не пострадает – по причине его устойчивости к данному антибиотику.

Чтобы обеспечить эффективность проводимого курса антибактериальной терапии, врач должен быть уверен, что назначаемый им антибиотик действительно справится с выявленным возбудителем заболевания.  Для этого и нужен анализ на чувствительность к антибиотикам.

Критически высокий уровень приоритетности

1. Acinetobacter baumannii
2. Pseudomonas aeruginosa
3. Enterobacteriaceae

Рейтинг бактерий, устойчивых к антибиотикам, заслуженно возглавляют грамотрицательные микроорганизмы — возбудители большинства нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, гнойной хирургии и онкологии. Вызывают инфекции кожи и мягких тканей, ЖКТ, мочевыводящих путей, раневые, эндокардит, менингит, остеомиелит. У ослабленных пациентов особое значение имеют инфекции кровотока и ИВЛ-ассоциированная пневмония. Для бактерий этой группы практически не осталось антибиотиков резерва.

Acinetobacter baumannii

«Природное» местообитание A. baumannii не установлено, однако этих бактерий обнаруживают в стационарах по всему миру. Вызывает до 1 % всех нозокомиальных инфекций, с уровнем смертности от 8 до 35 %. A. baumannii резистентна к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, хинолонам и тетрациклину. Отмечено значительное увеличение резистентности к карбапенемам — более 50 % в отдельных странах. Выявлены случаи резистентности к «последнему резерву» антибактериальной терапии, полимиксинам, ранее широко не использовавшимся из‑за высокой нефротоксичности.

В терапии карбапенем-резистентной A. baumannii относительно эффективны комбинации антибиотиков: полимиксин Е + рифампицин/карбапенемы/хинолоны/цефепим/ампициллин-сульбактам/пиперациллин-тазобактам.

Pseudomonas aeruginosa

Синегнойная палочка распространена повсеместно, встречается в почве и воде, на/в растениях, животных, людях. Вызывает до 20 % нозокомиальных инфекций. Чувствительность к антибактериальной терапии очень сильно варьирует. В тяжелых случаях отмечается развитие резистентности к ранее высокоэффективным цефалоспоринам, фторхинолонам, карбапенемам, аминогликозидам, азтреонаму, пиперациллину-тазобактаму. Сохраняется чувствительность к полимиксину Е, а также комбинациям антибиотиков.

Смертность при развитии инфекций, вызванных мультирезистентной P. aeruginosa, варьирует от 5 до 50 %, в зависимости от состояния пациента и локализации процесса.

Enterobacteriaceae

Из большого семейства энтеробактерий основные проблемы в стационарах доставляют Klebsiella, Escherichia coli, Citrobacter, Salmonella, Enterobacter, Serratia, Proteus. Вызывает опасения растущее повсеместное снижение чувствительности семейства к карбапенемам. Описаны единичные случаи резистентности E. coli ко всем существующим антибиотикам, включая полимиксин Е.

Последствия

В тех случаях, когда инфекции не поддаются более лечению антибиотиками первой линии, надлежит использовать более дорогие препараты. Из-за большей продолжительности болезней и лечения, часто в больницах, возрастают медицинские расходы, а также экономическое бремя, которое ложится на семьи и общество.

Устойчивость к антибиотикам ставит под угрозу достижения современной медицины. В отсутствие эффективных антибиотиков для профилактики и лечения инфекций значительно возрастает риск трансплантации органов, химиотерапии и хирургических операций, например кесарева сечения.

Мыть руки

Мытье рук может предупредить около 30% заболеваний, сопровождающихся диареей, и 20% респираторных инфекций. Чрезмерное назначение антибиотиков очень распространено при этих состояниях

Особенно важно мыть руки после посещения лечебных учреждений, чтобы предупредить распространение устойчивых госпитальных штаммов бактерий. 

Следить за безопасностью питания Рекомендации ВОЗ по безопасному питанию подразумевают следование пяти правилам: нужно поддерживать чистоту при готовке, разделять приготовленное и сырое, хорошо проваривать и прожаривать пищу, хранить продукты при безопасной температуре, выбирать свежие и непорченые продукты).

Они направлены на уменьшение количества диарейных заболеваний. Кроме этого, ВОЗ рекомендует по возможности использовать продукты, произведенные без использования антибиотиков.

Приведенные советы дают возможность любому включиться в борьбу с антибиотикорезистентностью — опасностью, которая угрожает каждому уже сегодня, а в будущем может превратиться в крупнейшее бедствие.

Обезопасить половую жизнь

Инфекции, передающиеся половым путем, также относятся к болезням, которые становится все сложнее лечить в связи с ростом антибиотикорезистентоности. Особую опасность в последние годы представляют устойчивые штаммы гонококка, возбудителя гонореи. Возбудители сифилиса и хламидиоза также демонстрируют признаки устойчивости. 

Один из важнейших методов профилактики этих инфекций — использование презервативов. Кроме того, при симптомах половых инфекций следует своевременно обращаться к врачам. ###Следить за зубами и деснами Антибиотики широко применяются в лечении осложнений кариеса и болезней околозубных тканей. Огромная часть таких назначений неоправданна, и стоматологи должны помнить об этом. Каждый из нас внесет вклад в уменьшение использования антибиотиков, если будет поддерживать гигиену полости рта на надлежащем уровне и профилактически посещать стоматолога. Есть данные, указывающие, что триклозан — антисептик, применяющиеся, в том числе, в зубных пастах — может[вызывать устойчивость бактерий к антибиотикам. Возможно, отказ от продуктов с триклозаном может помочь проблеме. Но сегодня сложно говорить об этом обоснованно. 

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения любой инфекции не является ясным вопросом; однако, в целом, рассмотрите более высокие дозы, меньшие интервалы и по возможности меньшую продолжительность.

Пиелонефрит. Критерии интерпретации пункции мочевого пузыря должны быть основаны на сыворотке. Лечение должно быть начато немедленно. При наличии вспомогательных данных области разумным первым выбором является лечение фторхилононом, выводимым в моче в активной форме (например, не дифлоксацин). При восходящей инфекции можно рассмотреть предварительный диагноз нижней ИМП на основе полученных результатов культуры мочи; при гематогенной инфекции начальная терапия должна базироваться на культурах крови или инфицированного участка. Часто рекомендуется лечение в течение 4-6 недель, хотя может быть эффективна меньшая продолжительность терапии. Следует выполнить анализ мочи и культуры через 1 неделю после начала лечения вследствие потенциальной тяжести заболевания и длительного периода лечения. Если будет изолирован тот же организм, следует рассмотреть добавление по возможности  антибактериального препарата, к которому организм чувствителен в лабораторных условиях.  Рекомендуется консультация специалиста.

Мультирезистентные инфекции. Организмы (например, различные энтеробактерии, стафилококки и энтерококки) могут представлять проблему для здравоохранения в отношении возможности зоонозной передачи резистентных патогенов. Поддерживается продуманное применение препаратов людьми при соблюдении определенных критериев (см. опубликованные рекомендации).

Почему устойчивость к противомикробным препаратам вызывает обеспокоенность во всем мире?

Появление и распространение невосприимчивых к лекарствам патогенов, у которых выработались новые механизмы резистентности к противомикробным препаратам, продолжают ограничивать наши возможности для лечения распространенных инфекций. Особенно тревожной
тенденцией является быстрое распространение в мире бактерий с множественной или тотальной устойчивостью (так называемых «супербактерий»), которые вызывают инфекции, не поддающиеся лечению существующими противомикробными препаратами, в
частности антибиотиками.

Портфель клинических разработок новых противомикробных препаратов крайне мал. В 2019 г. ВОЗ выявила 32 антибиотика, которые находятся на этапе клинической разработки и предназначены для лечения болезнетворных возбудителей, включенных в
список приоритетных патогенов ВОЗ, из которых только шесть антибиотиков отнесены в категории инновационных. Кроме того, серьезной проблемой остается недостаточная доступность качественных противомикробных препаратов. Нехватку антибиотиков испытывают
страны всех уровней развития, и особенно учреждения систем здравоохранения стран.

По мере распространения лекарственной устойчивости во всем мире эффективность антибиотиков неуклонно снижается, и это приводит к появлению трудноизлечимых инфекций и смерти людей. Существует острая потребность в новых противомикробных препаратах, например
для лечения карбапенем-резистентных грамотрицательных бактериальных инфекций, внесенных ВОЗ в список приоритетных патогенов. Вместе с тем без изменения нынешней практики использования антибиотиков человеком новые антибиотики, как и нынешние, будут
утрачивать свою эффективность.

УПП наносит значительный урон экономике и системам здравоохранения стран, поскольку уменьшает производительность пациентов и ухаживающих за ними лиц в связи с удлинением сроков госпитализации и потребностью в более дорогостоящих и интенсивных видах терапии.

Без эффективных инструментов профилактики и надлежащего лечения лекарственно устойчивых инфекций и расширения доступа к существующим и новым качественным противомикробным препаратам число людей, не излечивающихся или умирающих от инфекций, будет расти.
Более рискованными станут такие медицинские вмешательства, как хирургические операции, в том числе кесарево сечение или эндопротезирование тазобедренного сустава, химиотерапия онкологических заболеваний и трансплантация органов.

Обращаться с антибиотиками разумно

С антибиотиками можно обращаться неразумно: назначать их себе самостоятельно, доедать их остатки, предлагать их недомогающим друзьям. Согласно опросу, в России 52% пациентов покупают антибиотики без рецептов и принимают их без назначения врача, а 74% пациентов с хроническими заболеваниями принимают одни и те же антибактериальные препараты при различных болезнях. Только врач может точно знать, имеются ли при болезни показания для назначения антибиотиков и какие из них следует применить. Самодеятельность в этих вопросах ведет к нерациональному или избыточному их использованию. 

Делать прививки

ВОЗ указывает, что вакцинация людей и животных — эффективный метод борьбы с антибиотикорезистентностью. Увеличение использования антибиотиков — одна из важнейших причин устойчивости бактерий к лекарствам. Вакцинация снижает инфекционную заболеваемость и, соответственно, уменьшает потребление антибиотиков. Это утверждение проверено многими исследованиями. Например, введение вакцинации против пневмококковой инфекции на севере Калифорнии снизило назначение антибиотиков на 35 рецептов на 100 детей в год. Ученые подсчитали, что только в США такая мера могла бы предотвратить выписывание 1,4 миллиона рецептов на эти лекарства. Вакцинация против вирусных инфекций также способствует решению проблемы. За вирусной инфекцией часто следуют бактериальные осложнения, требующие лечения антибиотиками. Таким образом, прививка от кори или гриппа тоже делает вклад в борьбу. 

Ученые обнаружили, что привитые от гриппа вынуждены использовать антибиотики на 13-50% реже.

Масштабы проблемы

Устойчивость к антибиотикам возрастает до угрожающе высоких уровней во всем мире. Новые механизмы устойчивости появляются и распространяются повсюду, угрожая нашей способности лечить распространенные инфекционные заболевания. Все больше инфекций – например пневмонию, туберкулез, заражение крови, гонорея, заболевания пищевого происхождения – становится труднее, а иногда и невозможно лечить из-за снижения эффективности антибиотиков.

Там, где антибиотики для лечения людей или животных можно приобрести без рецепта, возникновение и распространение устойчивости усугубляются. Аналогичным образом, в тех странах, где нет стандартных лечебных рекомендаций, антибиотики часто назначаются врачами и ветеринарами избыточно и используются населением сверх меры.

В отсутствие неотложных мер на нас начнет надвигаться пост-антибиотическая эра, когда распространенные инфекции и незначительные травмы вновь могут стать смертельными.

МЕРЫ БОРЬБЫ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ БАКТЕРИЙ

Мы не в состоянии предотвратить возникновение устойчивости у бактерий, однако можем использовать антибактериальные препараты, чтобы свести этот процесс к минимуму. Антибактериальные препараты следует назначать в довольно высоких дозах, тщательно избегая их неправильного их сочетания. Привычного использования широкого спектра цефалоспоринов и карбапенемов (например, имипенема) следует избегать, поскольку эти препараты способны вызвать бета-лактамазно-медиаторную устойчивость.

Если назначены профилактические антибиотики, то они должны вводиться лишь перед самой операцией и никак не раньше. В одном исследовании было показано, что когда цефазолин назначают задолго до операции, то постоперационные инфекции могут выработать очень большую устойчивость по отношению к этому препарату. Антибиотики не следует применять дольше 24 часов после операции, если она прошла без каких-либо осложнений или инфицирования.

Чтобы предотвратить распространение резистентных бактерий, в ветеринарных клиниках предпринимаются специальные меры предосторожности. Животные, уже зараженные устойчивыми инфекциями, изолируются

Кроме того, историю их болезни и клетку, в которой они содержатся, помечают специальной меткой, чтобы персонал относился к этим пациентам с повышенной осторожностью, а после выписки подверг их клетки тщательной дезинфекции. При проведении обычного курса терапии инфицированных резистентными бактериями животных рекомендуется лечить в последнюю очередь, чтобы не заразить остальных. Персонал следует проинструктировать на предмет пользования одноразовыми перчатками и тщательного соблюдения всех мер гигиены во время уборки за этими пациентами. Ну и наконец, время пребывания таких животных в клинике следует максимально сократить.

Итого

Появление устойчивых к антибиотикам бактерий и публикация этого списка в очередной раз привлекают внимание человечества к необходимости создания — в идеале — принципиально новых средств борьбы с микроорганизмами, иначе, по пессимистичным прогнозам, из-за появления бактерий, устойчивых к антибиотикам, через несколько десятилетий одна только послеоперационная летальность может скатиться до уровня начала прошлого века. Разработка таких препаратов — занятие неблагодарное, поэтому фармацевтические компании не стремятся развивать данное направление, и ВОЗ выносит проблему на межгосударственный уровень

Проблема лекарственной устойчивости среди возбудителей нозокомиальных инфекций — первые пять бактерий списка — актуальна и для российского здравоохранения. Остальные перечисленные микроорганизмы, по данным российских исследований, на территории РФ в целом сохраняют чувствительность к «своим» антибиотикам. Тем не менее, учитывая возросшую мобильность населения, можно ожидать завоза и распространения резистентных штаммов.

Сводная таблица: чувствительность возбудителей к антибактериальной терапии

Источники

1. Сайт Всемирной организации здравоохранения.
2. «Функциональная гастроэнтерология»
3. Durante-Mangoni E., Zarrilli R. Global spread of drug-resistant Acinetobacter baumannii: molecular epidemiology and management of antimicrobial resistance // Future Microbiol. 2011; 6 (4):407–22.
4. Partridge S. R. Resistance mechanisms in Enterobacteriaceae // Pathology. 2015; 47 (3): 276–84.
5. Hooper D. C., Jacoby G. A. Mechanisms of drug resistance: quinolone resistance // Ann N Y Acad Sci. 2015;1354: 12-31.